Evidencia sobre la neurotoxicidad de los antipsicóticos
La historia de los neurolépticos
La historia moderna de los fármacos psiquiátricos se remonta a principios de la década de 1950, cuando se descubrió que derivados de las industrias de tintes sintéticos y combustibles para cohetes tenían propiedades medicinales. Tras la Segunda Guerra Mundial, una amplia variedad de compuestos comenzó a ser probada en humanos.
El antihistamínico conocido como clorpromazina (Thorazine) es generalmente considerado el primer fármaco “antipsicótico” y el responsable de iniciar la revolución de la psicofarmacología. A medida que Thorazine ganó popularidad, los medicamentos reemplazaron la neurocirugía y las terapias de choque como los tratamientos preferidos para los enfermos mentales institucionalizados. (Para tres excelentes revisiones sobre este tema, ver Cohen, Healy y Valenstein).1-3
En 1955, los doctores Jean Delay y Pierre Deniker acuñaron el término “neuroléptico” para describir a Thorazine e identificaron cinco propiedades definitorias de este prototipo: la reducción gradual de los síntomas psicóticos, la inducción de indiferencia psíquica, la sedación, las anomalías en el movimiento (parkinsonismo) y los efectos predominantemente subcorticales.4 En sus inicios, Thorazine fue celebrado como un lobotomizador químico debido a sus efectos conductuales, los cuales eran similares a los asociados con la extirpación de tejido cerebral.5 A medida que el concepto de lobotomía cayó en desgracia, las supuestas propiedades antipsicóticas de los neurolépticos comenzaron a enfatizarse, hasta que finalmente ambos términos se volvieron sinónimos.
Desconociendo la definición histórica de los neurolépticos como lobotomizadores químicos, los miembros de la profesión psiquiátrica rara vez han reconocido el hecho de que estos compuestos bloqueadores de dopamina han sido y siguen siendo una causa importante de daño cerebral y demencia. Sin embargo, el desarrollo de tecnologías mejoradas y las investigaciones epidemiológicas han permitido demostrar por qué estos medicamentos deberían ser caracterizados como neurotoxinas en lugar de neuroterapias.
Evidencia del daño cerebral inducido por neurolépticos (Antipsicóticos)
La prueba de la toxicidad de los neurolépticos puede extraerse de cinco principales líneas de evidencia:
- Estudios post mortem de tejido cerebral humano.
- Estudios de neuroimagen en humanos vivos.
- Estudios post mortem de tejido cerebral en animales de laboratorio.
- Marcadores biológicos de daño celular en humanos vivos.
- Estudios de laboratorio en cultivos celulares o sistemas químicos tras la exposición a los fármacos.
1. Estudios Post Mortem en humanos
En 1977, Jellinger publicó sus hallazgos sobre cambios neuropatológicos en el tejido cerebral de veintiocho pacientes que habían sido expuestos a neurolépticos durante un período promedio de cuatro a cinco años.6 En la mayoría de los casos, los tratamientos con estos fármacos habían sido intermitentes.
En la autopsia, se encontró que el 46% de los sujetos presentaban un daño tisular significativo en los centros de movimiento del cerebro (ganglios basales), incluyendo inflamación de las neuronas grandes en el núcleo caudado, proliferación de astrocitos y otras células gliales, y una ocasional degeneración neuronal. Tres pacientes expuestos a terapia crónica con neurolépticos también mostraron inflamación de las venas cerebrales (flebitis).
Un ejemplo de estas anomalías se muestra a continuación:
Esta imagen demuestra gliosis reactiva (los puntos negros representan tejido cicatricial) en el núcleo caudado de un paciente que había recibido tratamiento con neurolépticos.
Los pacientes en este estudio habían sido tratados con los siguientes fármacos: clorpromazina (Thorazine), reserpina, haloperidol (Haldol), trifluoperazina (Stelazine), clorprotixeno (Taractan), tioridazina (Mellaril), antidepresivos tricíclicos y/o tranquilizantes menores.
El estudio de Jellinger es históricamente importante porque incluyó dos grupos de control para diferenciar los cambios relacionados con el tratamiento de aquellos asociados a la enfermedad. Se observó daño en los ganglios basales solo en el 4% de un grupo de pacientes psicóticos de la misma edad que habían evitado la terapia prolongada con neurolépticos y solo en el 2% de un grupo de pacientes con enfermedades neurológicas comunes.
Basándose en la evidencia anatómica, Jellinger se refirió a estos hallazgos anómalos como encefalopatía neuroléptica humana, lo que significa un proceso degenerativo cerebral inducido por fármacos.
2. Estudios de Neuroimagen en sujetos humanos vivos
Varios grupos de investigadores han documentado una reducción progresiva del tejido del lóbulo frontal en pacientes tratados con neurolépticos.
Madsen et al. realizaron tomografías computarizadas (TC) en serie a treinta y un pacientes psicóticos previamente no medicados y a nueve sujetos sanos como grupo de control. Las imágenes se tomaron al inicio del estudio y nuevamente después de cinco años.7-8 Durante este período, los pacientes recibieron terapia con neurolépticos, incluyendo antipsicóticos tradicionales (como Thorazine) y/o clozapina.
Los hallazgos fueron notables, mostrando una progresión significativa de la atrofia del lóbulo frontal en todos los pacientes en comparación con los controles. Los investigadores detectaron una relación dependiente de la dosis con la reducción del cerebro, estimando que el riesgo de degeneración frontal era del 6% por cada 10 gramos de exposición acumulativa a Thorazine (o su equivalente).
Hallazgos similares han sido documentados con tecnologías más avanzadas, como la resonancia magnética (MRI). En 1998, Gur et al. publicaron los resultados de un estudio en el que se siguió a cuarenta pacientes psicóticos de manera prospectiva durante dos años y medio.9 Al inicio del estudio, la mitad de estos individuos ya había recibido tratamiento con neurolépticos, mientras que la otra mitad nunca había sido expuesta a ellos. Posteriormente, todos los pacientes recibieron tratamiento con medicamentos antipsicóticos.
Al cabo de treinta meses, los pacientes mostraron una pérdida significativa de volumen cerebral (entre 4 y 9%) en los lóbulos frontal y temporal. En ambos grupos de pacientes, esta pérdida de volumen se asoció con cambios poco impresionantes en los síntomas objetivo (como la incapacidad para experimentar placer, afecto restringido y habla limitada) y con deterioros significativos en la función cognitiva (incluyendo la atención, la memoria verbal y el pensamiento abstracto).
Investigadores de la Universidad de Iowa llevaron a cabo una investigación longitudinal de pacientes psicóticos entre 1991 y 2001.10 Se incluyeron 23 sujetos sanos como controles y 73 pacientes recientemente diagnosticados con esquizofrenia. El diseño del estudio contemplaba una serie de exámenes de resonancia magnética en distintos intervalos de tiempo (a los 2, 5, 9 y 12 años).
En 2003, el equipo de investigación publicó los resultados del primer intervalo. Se repitieron los escaneos cerebrales y las pruebas neuropsicológicas en todos los pacientes tras un período de tres años de tratamiento con neurolépticos. Varios hallazgos fueron destacables. En primer lugar, los pacientes demostraron reducciones estadísticamente significativas en el volumen del lóbulo frontal (0.2% de disminución por año) en comparación con los sujetos sanos del grupo de control:
Estos cambios se asociaron con una mayor gravedad de los síntomas negativos de la esquizofrenia (alogia, anhedonia, abulia y embotamiento afectivo), así como con deterioros en la función ejecutiva (por ejemplo, dificultades en la planificación, organización y cambio de tareas).
En segundo lugar, casi el 40% de los pacientes no logró experimentar una remisión, definida por los investigadores como ocho semanas consecutivas sin más que síntomas positivos leves (delirios, alucinaciones, comportamiento extraño, afecto inapropiado o trastorno formal del pensamiento). En otras palabras, casi la mitad de los pacientes permaneció en un estado psicótico agudo.
En tercer lugar, estos malos resultados ocurrieron a pesar de que los pacientes recibieron neurolépticos durante el 84% del período entre las resonancias magnéticas, y a pesar de que se favorecieron las terapias más modernas: los antipsicóticos atípicos fueron administrados durante el 62% del período de tratamiento.
Reflexionando sobre estos resultados decepcionantes, el equipo de investigación reconoció:
“Los medicamentos que se usan actualmente no pueden modificar un proceso dañino que ocurre en el cerebro, el cual es la base subyacente de los síntomas… Encontramos que los cambios volumétricos progresivos en el cerebro estaban ocurriendo a pesar del tratamiento continuo con fármacos antipsicóticos.” 11
En 2005, Lieberman et al. publicaron los resultados de su estudio internacional, en el que se realizaron resonancias magnéticas en serie a 58 sujetos sanos como grupo de control y 161 pacientes que experimentaban un primer episodio de psicosis.12
La mayoría de los pacientes (67-77%) habían recibido tratamiento previo con antipsicóticos durante al menos cuatro meses. Durante el período de seguimiento de dos años, los pacientes fueron aleatorizados a un tratamiento doble ciego con olanzapina (5 a 20 mg por día) o haloperidol (2 a 20 mg por día).
El protocolo del estudio permitía el uso de medicamentos concomitantes, como tranquilizantes menores (por un máximo de 21 días en total). Los estabilizadores del estado de ánimo y los antidepresivos (excepto Prozac, que podía utilizarse en cualquier momento) solo estaban permitidos después de los tres primeros meses del estudio.
El análisis primario de los resultados consistió en comparar los cambios en la resonancia magnética desde la evaluación inicial, centrándose en siete regiones de interés:
- Todo el cerebro
- Sustancia gris total
- Sustancia blanca total
- Ventrículos laterales
- Tercer ventrículo
- Núcleo caudado
Los pacientes que recibieron haloperidol experimentaron reducciones persistentes de la sustancia gris en todo el cerebro, anomalías que comenzaron a manifestarse tan pronto como a las doce semanas.
En los pacientes tratados con olanzapina, se detectó atrofia cerebral significativa (pérdida de sustancia gris) en los lóbulos frontal, parietal y occipital después de un año de exposición al fármaco:
| Región cerebral | Olanzapina | Haloperidol | Controles |
|---|---|---|---|
| Sustancia gris frontal | -3.16 | -7.56 | +0.54 |
| Sustancia gris parietal | -0.86 | -1.71 | +0.70 |
| Sustancia gris occipital | -1.49 | -1.50 | +0.99 |
| Sustancia gris total | -3.70 | -11.69 | +4.12 |
(Cambio promedio en el volumen del tejido (centímetros cúbicos) a la semana 52 )
Los datos muestran que los pacientes tratados con haloperidol experimentaron la mayor reducción en el volumen de la sustancia gris, mientras que los tratados con olanzapina también sufrieron pérdida de tejido, aunque en menor medida. En contraste, el grupo de control mostró un aumento en el volumen de la sustancia gris.
Además de estos cambios, ambos grupos de pacientes experimentaron un aumento en el volumen del líquido cerebral total y de los ventrículos laterales. Estas alteraciones en la morfología cerebral (estructura) se asociaron con una mejora más lenta en los síntomas y en el funcionamiento neurocognitivo.
3. Estudios Postmortem en animales
Reconociendo el problema persistente en la medicina de diferenciar los efectos del tratamiento de los procesos patológicos subyacentes, científicos de la Universidad de Pittsburgh han defendido el uso de investigaciones en animales, específicamente en monos (primates no humanos).
En un estudio, los investigadores intentaron identificar los efectos de los procedimientos de laboratorio en muestras cerebrales preparadas para análisis bioquímicos y microscópicos.13 Trece macacos machos adultos (de 4.5 a 5.3 años de edad) fueron divididos en tres grupos y entrenados para autoadministrarse los tratamientos. Durante 17 a 27 meses, los monos recibieron dosis orales de haloperidol, placebo (comprimidos simulados) u olanzapina. Se tomaron muestras de sangre periódicamente y se ajustaron las dosis para alcanzar niveles plasmáticos similares a los de la práctica clínica (1 a 1.5 ng/mL para haloperidol; 10-25 ng/mL para olanzapina).
Al finalizar el período de tratamiento, los animales fueron sacrificados y se extrajeron sus cerebros, cuantificándose el tamaño mediante dos procedimientos experimentales distintos.
Se observaron diversos efectos conductuales y anatómicos. En primer lugar, todos los animales parecieron desarrollar aversión al sabor y/o a los efectos subjetivos de los medicamentos, lo que requirió modificaciones en los métodos de administración. En segundo lugar, un número significativo de monos se volvió agresivo durante el estudio (cuatro de seis expuestos a olanzapina; dos de seis expuestos a haloperidol). Un mono del grupo de placebo presentó conductas autolesivas. Un cambio a olanzapina no mejoró su comportamiento; sin embargo, cuando recibió mayor contacto humano, el doble de espacio en su jaula, una reducción en los estímulos ambientales y un entorno enriquecido, su conducta se estabilizó.
En tercer lugar, la exposición crónica a los neurolépticos resultó en reducciones significativas en el peso total del cerebro en comparación con los controles (8% menos con haloperidol y 10% menos con olanzapina). También se observaron cambios significativos en el peso y volumen de regiones específicas, siendo las mayores reducciones en los lóbulos frontal y parietal:
Reducción del volumen cerebral en comparación con los controles (grupo placebo):
| Región cerebral | Olanzapina | Haloperidol |
|---|---|---|
| Lóbulo frontal | -10.4% | -10.1% |
| Lóbulo parietal | -13.6% | -11.2% |
A partir de estos resultados, los investigadores concluyeron que las reducciones progresivas en el volumen cerebral, reportadas en múltiples estudios sobre esquizofrenia, pueden reflejar los efectos del tratamiento farmacológico. Propusieron que se realicen más estudios para caracterizar los mecanismos responsables de estos cambios y para identificar los objetivos específicos de estos efectos (neuronas, glía).
4. Biomarcadores del Daño Celular
Investigadores en Austria han estado interesados en identificar un biomarcador biológico que pueda utilizarse para diagnosticar la demencia tipo Alzheimer u otras formas de enfermedades degenerativas antes de la muerte. En 2005, Bonelli et al. publicaron los resultados de una investigación basada en el análisis retrospectivo del líquido cefalorraquídeo (LCR) de 84 pacientes hospitalizados por diversas afecciones neurológicas.14
Los diagnósticos hospitalarios incluyeron dos formas de demencia (33 casos de Alzheimer y 18 casos de demencia vascular), dolor lumbar (9 pacientes), cefalea (5 pacientes) y neuropatía (4 pacientes). Se evaluaron las muestras de LCR en busca de tTG (transglutaminasa tisular), una enzima activada durante la apoptosis o muerte celular programada. Además, se revisaron los historiales médicos para identificar los fármacos consumidos en las 24 horas previas a la recolección del líquido mediante punción lumbar.
Los hallazgos fueron notables, ya que se encontró una relación significativa entre el tratamiento con neurolépticos y el aumento de los niveles de tTG, particularmente en mujeres y en pacientes con Alzheimer. Al analizar los medicamentos específicos, cinco antipsicóticos (incluidos tres de los llamados atípicos: melperona, olanzapina y zotepina) se asociaron con niveles elevados de tTG:
Niveles de tTG en pacientes que recibieron antipsicóticos:
| Medicamento | Nivel de tTG (ng/dL) |
|---|---|
| Melperona | 14.95 |
| Zotepina | 8.78 |
| Olanzapina | 8.50 |
| Flupentixol | 7.86 |
| Haloperidol | 7.30 |
| Promedio del grupo de pacientes | 4.78 |
A partir de estos resultados, el equipo de investigación concluyó:
“Nuestro estudio no mostró una diferencia en la neurotoxicidad entre neurolépticos atípicos y típicos, y debemos ser cautelosos al usarlos como fármacos de primera línea en pacientes con Alzheimer. Dado que el nivel de apoptosis cerebral en pacientes no dementes que toman antipsicóticos parece ser indistinguible del de los pacientes con Alzheimer que no reciben esta medicación, podría cuestionarse si los neurolépticos realmente inducen algún proceso degenerativo. En conclusión, sugerimos que los neurolépticos, tanto típicos como atípicos, deben ser estrictamente limitados en todos los pacientes de edad avanzada, especialmente en mujeres y en pacientes con Alzheimer.”
Si bien el estudio austriaco tuvo limitaciones, sigue siendo la única investigación existente sobre la muerte celular en sujetos vivos, ninguno de los cuales recibió neurolépticos por enfermedad mental. Además, aunque el estudio no abordó las relaciones entre la apoptosis y la exposición a los antipsicóticos en términos de dosis y duración del tratamiento, sus implicaciones van más allá de la población geriátrica.
De hecho, el hallazgo de que los medicamentos antipsicóticos (y otros fármacos psiquiátricos) inducen la apoptosis ha llevado a la comunidad oncológica a investigarlos como tratamientos complementarios para el cáncer. En otras palabras, muchos fármacos psiquiátricos son letales para las células de rápida proliferación. Dado que estas terapias pueden ser dañinas tanto para los tejidos normales como para los cancerosos, existe una necesidad urgente de que los profesionales médicos y las autoridades regulatorias caractericen adecuadamente los efectos completos de estas sustancias.
5. Estudios de laboratorio en células o tejidos aislados
Los estudios in vitro se refieren a investigaciones realizadas en muestras de tejido o sistemas químicos aislados obtenidos de animales de laboratorio o humanos. En un estudio llevado a cabo en Alemania, los investigadores expusieron cultivos celulares a diferentes concentraciones de haloperidol (Haldol). 16
El experimento consistió en extraer neuronas del hipocampo de embriones de rata. Algunas de estas neuronas fueron incubadas con el neuroléptico o su metabolito activo (haloperidol reducido), mientras que un grupo de control permaneció libre de fármacos.
Tras un período de incubación de 24 horas, se observó una reducción en la viabilidad neuronal dependiente de la dosis, en comparación con el grupo de control:
| Concentración del fármaco | Muerte celular con Haldol | Muerte celular con Haloperidol Reducido |
|---|---|---|
| 1 µM | 27% | 13% |
| 10 µM | 35% | 29% |
| 100 µM | 96% | 95% |
Estos resultados muestran que el haloperidol y su metabolito inducen neurotoxicidad en cultivos celulares, con tasas de muerte neuronal que aumentan significativamente con dosis más altas.
Ejemplos de pérdida neuronal (muerte) tras la incubación con Haldol:
- A: Neuronas normales (oscuras) de tejido cerebral hipocampal no medicado.
- B: 100 µM de Haldol: pérdida severa de los cuerpos celulares y extensiones neuronales. Nota: Las manchas oscuras en la parte inferior de la diapositiva representan células anormales que se han redondeado y se han desprendido del plato de cultivo.
- C: 10 µM de Haldol: pérdida moderada de neuronas y extensiones neuronales.
Aunque esta investigación involucró una especie no humana (ratas), sus resultados son médicamente preocupantes. Primero, el estudio empleó concentraciones de Haldol que son clínicamente relevantes para los humanos. En la práctica médica común, los pacientes psiquiátricos están expuestos a dosis de Haldol que producen niveles sanguíneos de 4 a 26 ng/mL. Los niveles cerebrales son entre cinco y cuarenta veces más altos. Esto significa que los pacientes psiquiátricos están efectivamente expuestos a concentraciones de Haldol (1.4 a 2.8 µM) idénticas a los niveles bajos que se probaron en el estudio alemán. Segundo, la toxicidad potencial de Haldol en humanos podría ser mucho mayor que la revelada aquí, basándose en el hecho de que este experimento fue limitado en tiempo (solo incubación de 24 horas). Tercero, las neuronas muestreadas en este experimento fueron tomadas de la estructura cerebral clave (hipocampo) asociada con el aprendizaje y la memoria. La posibilidad de que Haldol mate neuronas en esta área (incluso si es limitado al 30%) proporciona un mecanismo de acción que explica el deterioro cognitivo que se observa con frecuencia en los pacientes que reciben este antipsicótico.
Demencia
Varios equipos de investigadores han documentado los problemas asociados con el uso de antipsicóticos en pacientes con demencia preexistente. En un estudio que incluyó a 179 individuos diagnosticados con probable enfermedad de Alzheimer, los sujetos fueron seguidos prospectivamente durante un promedio de cuatro años (rango: de 0.2 a 14 años).17 Los síntomas fueron evaluados anualmente y los cambios en la medicación fueron observados cuidadosamente. A lo largo de la investigación, el 41% de los sujetos progresaron a demencia severa, y el 56% de los pacientes fallecieron. Utilizando un procedimiento estadístico denominado modelo de riesgos proporcionales, los investigadores documentaron una relación estadísticamente significativa entre la exposición a antipsicóticos y una probabilidad dos veces mayor de sufrir un severo deterioro neuroconductual.
En Inglaterra, una investigación longitudinal siguió a 71 pacientes con demencia (edad media: 72.6 años) durante dos años.18 Se realizaron entrevistas en intervalos de cuatro meses, y se realizaron análisis post mortem de tejido cerebral en 42 pacientes que fallecieron. Los resultados principales de este estudio fueron los cambios en el funcionamiento cognitivo, las dificultades conductuales y, cuando correspondía, la neuropatología post mortem. El equipo de investigación descubrió que el inicio de la terapia con antipsicóticos estaba asociado con el doble de la velocidad de declive cognitivo. Esta relación fue independiente del grado de demencia o de la severidad de los síntomas conductuales por los cuales se pudo haber recetado la medicación. Aunque la metodología no pudo probar de manera definitiva que los medicamentos fueran la causa del deterioro mental, el estudio demostró claramente su incapacidad para prevenirlo. Los investigadores concluyeron que:
“Una respuesta apropiada en la actualidad sería realizar una revisión regular de la necesidad de que los pacientes continúen tomando medicamentos antipsicóticos, buscando ensayos sin medicación cuando sea posible. Este estudio resalta la importancia de comprender la base neurológica de los cambios conductuales en la demencia para que se puedan desarrollar medicamentos menos tóxicos para su tratamiento.”19
En 2005, un equipo de investigadores del Reino Unido realizó autopsias a cuarenta pacientes que habían padecido demencia (duración media: cuatro años) y síntomas parkinsonianos (duración media: tres años) antes de su muerte.20 Basándose en un análisis post mortem de tejido cerebral, la exposición a antipsicóticos (tanto los antiguos como los nuevos) se asoció con un aumento cuatro veces mayor de los ovillos neurofibrilares y un aumento del 30% de las placas amiloides en la corteza de los lóbulos frontales. Debido a que la prevalencia de los síntomas no varió entre los pacientes que recibieron antipsicóticos y aquellos que permanecieron libres de estos, las anomalías detectadas parecían ser resultado de los agentes farmacéuticos, más que de una enfermedad preexistente. Lo más importante es que los hallazgos sugieren que todos los antipsicóticos (antiguos y nuevos) son capaces de inducir o acelerar los cambios patológicos (placas y ovillos) que son las características definitorias de la enfermedad de Alzheimer.
Para resumir:
La evidencia de los análisis post mortem en humanos revela que los antipsicóticos antiguos crean cicatrices y pérdida neuronal en los centros de movimiento del cerebro. Estos cambios son un ejemplo de demencia subcortical, como la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington.
La evidencia de los estudios de neuroimagen revela que tanto los antipsicóticos antiguos como los nuevos contribuyen al encogimiento progresivo y/o pérdida de tejido cerebral. La atrofia es especialmente prominente en los lóbulos frontales, que controlan la toma de decisiones, la intención y el juicio. Estos cambios son consistentes con la demencia cortical, como la enfermedad de Niemann-Pick o la enfermedad de Alzheimer.
La evidencia de los análisis post mortem en animales de laboratorio revela que los antipsicóticos antiguos y nuevos inducen una reducción significativa en el peso y volumen total del cerebro, con cambios prominentes en los lóbulos frontal y parietal.
La evidencia de mediciones biológicas sugiere que los antipsicóticos antiguos y nuevos aumentan las concentraciones de tTG (un marcador de muerte celular programada) en el sistema nervioso central de los humanos vivos.
La evidencia de estudios in vitro revela que el haloperidol reduce la viabilidad de las neuronas hipocampales cuando las células están expuestas a concentraciones clínicamente relevantes. (Otros experimentos han documentado hallazgos similares con los antipsicóticos de segunda generación).
Poco después de su introducción, se identificó a los fármacos antipsicóticos como lobotomizadores químicos. Aunque esta terminología era originalmente metafórica, las tecnologías posteriores han demostrado la realidad científica detrás de esta designación. Los antipsicóticos están asociados con la destrucción de tejido cerebral en humanos, animales y cultivos celulares. No es sorprendente que este daño haya sido encontrado como un factor que contribuye a la inducción o empeoramiento de los síntomas psiquiátricos y a la aceleración del deterioro cognitivo y neuroconductual.
Referencias
1 D. Cohen, “A Critique of the Use of Neuroleptic Drugs in Psychiatry,” in Seymour Fisher and Roger P. Greenberg, Ed. From Placebo to Pancacea. (New York: John Wiley & Sons, Inc., 1997), pp. 173-228.
2 D. Healy, The Creation of Psychopharmacology. (Cambridge, MA: Harvard University Press, 2002).
3 E. Valenstein, Blaming the Brain: The Truth About Drugs and Mental Health. (New York: The Free Press, 1998).
4 D. Cohen, “A Critique of the Use of Neuroleptic Drugs in Psychiatry,” in Seymour Fisher and Roger P. Greenberg, Ed. From Placebo to Panacea. (New York: John Wiley & Sons, Inc., 1997), pp. 182-183. 5 Ibid., pp. 180-185.
6 K. Jellinger, “Neuropathologic findings after neuroleptic long-term therapy,” in L. Roizin, H. Shiraki, and N. Grcevic, Ed. Neurotoxicology (New York: Raven Press, 1977), pp. 25-42.
7 A.L. Madsen, N. Keidling, A. Karle, S. Esbjerg, and R. Hemmingsen, “Neuroleptics in progressive structural abnormalities in psychiatric illness,” Lancet 352 (1998): 784-785.
8 A.L. Madsen, A. Karle, P. Rubin, M. Cortsen, H.S. Andersen, and R. Hemmingsen, “Progressive atrophy of the frontal lobes in first-episode schizophrenia: interaction with clinical course and neuroleptic treatment,” Acta Psychiatrica Scandinavica 100 (1999): 367-374.
9 R.E. Gur, P. Cowell, B. Turetsky, F. Gallacher, T. Cannon, B. Warren, and R.C. Gur, “A Follow-up Magnetic Resonance Imaging Study of Schizophrenia: Relationship of Neuroanatomical Changes to Clinical and Neurobehavioral Measures,” Archives of General Psychiatry 55 (1998): 145-152.
10 B-C Ho, N.C. Andreasen, P. Nopoulos, S. Arndt, V. Magnotta, and M. Flaum, “Progressive structural brain abnormalities and their relationship to clinical outcome: a longitudinal magnetic resonance imaging study early in schizophrenia,” Archives of General Psychiatry 60 (2003): 585-594.
11 Ibid., p. 593.
12 J.A. Lieberman, G.D. Tollefson, C. Charles, R. Zipursky, T. Sharma, R.S. Kahn, et al., “Antipsychotic Drug Effects on Brain Morphology in First-Episode Psychosis,” Archives of General Psychiatry 62 (2005): 361-370.
13 K.A. Dorph-Petersen, J.N Pierri, J.M. Perel, Z. Sun, A.R. Sampson, and D.A. Lewis, “The Influence of Chronic Exposure to Antipsychotic Medications on Brain Size before and after Tissue Fixation: A Comparison of Haloperidol and Olanzapine in Macaque Monkeys,” Neuropsychopharmacology 30 (2005): 1649-1661.
14 R.M. Bonelli, P. Hofmann, A. Aschoff, G. Niederwieser, C. Heuberer, G. Jirikowski, et al., “The influence of psychotropic drugs on cerebral cell death: female vulnerability to antipsychotics,” International Clinical Psychopharmacology 20 (2005): 145-149. 15 Ibid., p. 148.
16 C. Behl, R. Rupprecht, T. Skutella, and F. Holsboer, “Haloperidol induced cell death: mechanism and protection with vitamin E in vitro,” Neuroreport 7 (1995): 360-364.
17 O.L. Lopez, S.R. Wisniewski, J.T. Becker, F. Boller, and S.T. DeKosky, “Psychiatric Medication and Abnormal Behavior as Predictors of Progression in Probable Alzheimer Disease,” Archives of Neurology 56 (1999): 1266-1272.
18 R. McShane, J. Keene, C. Fairburn, R. Jacoby, and T. Hope, “Do neuroleptic drugs hasten cognitive decline in dementia ? Prospective study with necropsy follow-up,” BMJ 314 (1997): 266-270. 19 Ibid.
20 C.G. Ballard, R.H. Perry, I.G. McKeith, and E.K. Perry, “Neuroleptics are associated with more severe tangle pathology in dementia with Lewy bodies,” International Journal of Geriatric Psychiatry 20 (2005): 872-875.
Autor: Grace E. Jackson